娛樂城-北兒神外| Nature：兒童小腦腫瘤能夠再現保守的胎兒期轉錄譜-娛樂城註冊

娛樂城原題目：北兒神外| Nature：兒童小腦腫瘤可以或許再現激進的胎兒期轉錄譜 北兒神外周刊 第27期 神外前沿訊，2019-05-01加拿大多倫多大學的Michael D. Taylor研究組與多個研究組互助在《Nature》上頒發了Childhood cerebellar tumours mirror conserved fetal tranional programs（兒童小腦腫瘤再現激進的胎兒轉錄譜） 擇要 研究小腦腫瘤的發源以及生長老是被小腦細胞在分解的進程中的轉變的復雜性以及異質性陰礙。研究者使用單細胞轉錄組學來研究發育中的小鼠小腦的跨越60000個細胞，并鋪示出兒童期小腦腫瘤的不同分子亞型反映出的來自不同的、特準時間的細胞系的細胞轉錄組環境。SHH型髓母細胞瘤亞型在轉錄學上反映顆粒細胞系統，而Group3型髓母細胞瘤與Nestin陽性干細胞類似，Group4 型髓母細胞瘤與unipolar brush cells（單極刷狀緣細胞）（UBCs）類似，PFA/PFB室管膜瘤以及小腦毛細胞星形細胞瘤與產前膠質元祖細胞（prenatal gliogenic progenitor cells）類似。此外，人類兒童期小腦腫瘤的單細胞轉錄組學註解了很多大體積腫瘤包括了不同分解水平的夾雜細胞群。研究者的數據誇大了小腦腫瘤是大腦初期發育的侵擾者，并且供應了初期兒童小腦腫瘤發病岑嶺一個近來似的詮釋。 註釋 兒童腦腫瘤在后顱窩最多見，尤為是髓母細胞瘤、室管膜瘤以及毛細胞星形細胞瘤最多見的部位財神娛樂ptt–小腦。小腦腫瘤現在仍沒有非凡的醫治。它們幾近沒有軀體漸變驅動基因，陰礙了對它們的生物學舉動的懂得，致使靶向醫治落后于其餘首要癌癥。 髓母細胞瘤現在公認為包括四種分子亞型，SHH髓母細胞瘤，Group3髓母細胞瘤以及Group4髓母細胞瘤被認為發源于小腦，而WNT髓母細胞瘤來自發育中的腦干的lower rhombic lip。 絕管SHH髓母細胞瘤被認為發源于顆粒細胞前體（GCPs），但細心反省齊全發育的SHH MB發娛樂城-ceo明該細胞群鋪示了不同水平的分解以及發展本領，反映出GCP系發育進程中在時間維度上的蛻變。其餘的髓母細胞瘤分子亞型在時間維度上的發育水平仍不清晰。 室管膜瘤可產生在滿身神經體系，但在小腦部位被認為只局限有兩個變異體，PFA以及PFB，同時被認為發源于地區性噴射狀膠質樣細胞（regional radial glial-like cells）。髓母細胞瘤以及室管膜瘤的分子亞型已經經經由過程轉錄組學以及DNA甲基化類型手藝描寫了，兩者都被認為可以反映出細胞的發源。 小腦是由很多不同細胞類型構成的。GABA氨基能神經元（包含Purkinje細胞以及不同的中間神經元）發源于腦室區。而谷氨酸能神經元（包含小腦核，內層顆粒細胞層以及單極刷狀緣細胞）發源于upper rhombic lip（URL）。小腦膠質細胞（包含噴射狀膠質細胞，星形細胞以及Bergmann 膠質細胞）也是發源于腦室區的干細胞，這些干細胞在出身后的小腦皮質中仍然能發生增殖前體細胞。近來單細胞測序手藝的生長許可在小腦發育進程中確立“細胞腳手架”（cellular scaffold），不同的發育等級系統的轉錄物組可以在不同的時間失去確定，然后tha 娛樂城以及兒童期小腦腫瘤的轉錄物組尷尬刁難比。 辨認出在小腦發育進程中能反映小腦腫瘤轉錄組的時間上以及特定譜系的細胞群，可以弄清晰腫瘤細胞發源，由於轉錄組的類似性可以被懂得為較好的證據證實細胞發源。研究者但願可以發明小腦腫瘤發育中缺乏的反省點（checkpoints），生長臨床相關小鼠模子，并且間接比擬腫瘤細胞以及正常細胞轉錄組可以發明轉錄組中腫瘤相關的轉變。存眷正常小腦細胞到小腦腫瘤細胞的變化發明新的靶向醫治。 發育中的小鼠小腦細胞多樣性 研究者星散家養型小鼠的mesial cerebellum或者hindbrain，并且對跨越60000個來自5個胚胎期以及4個初期出身后的細胞進行了單細胞RNA測序。 Figure1 跨越30個不同的細胞群落中大多半在發育中特定的時間點大批群集（見圖1）。已經知的標誌基因抒發可以辨認出屬于谷氨酸能(Atoh1)，GABA能(Ptf1a,Calb1,Pax2)以及膠質細胞譜系祖細胞群（Fabp7, Gdf10,Olig1）。Nestin標誌陽性的干細胞樣群在胚胎初期可以察看到，而谷氨酸能以及GABA能神經元在胚胎生長中期可以望到，膠質細胞則在以后的時間生長。非中樞神經體系的細胞是在胚胎全進程生長。一些不同的細胞群被發明只存在限制生長時間點，在出身后消散。以是，研究者的論斷是可以經由過程單細胞RNA測序手藝來識別生物學不同的小腦細胞群。 Figure 4 在已經經明確的生長關系以及轉錄組學類似的根基上，研究者對不同的細胞譜系構建了“假性時間地道”（pseudo-time trajectories）。Nestin陽性的初期干細胞發生小腦的兩個首要的細胞系：來自腦室區的GABA能細胞以及來自URL谷氨酸能細胞。腦室區的干細胞發生GABA能神經元（浦肯野細胞以及GABA能中間神經元）以及小腦膠質；URL區干細胞發生小腦核興奮性神經元，顆粒細胞（GCPs）以及UBCs。 Figure 2 小腦腫瘤反映出胚胎細胞群落 研究者把體積較大的人類室管膜瘤（PFA以及PFB，43個腫瘤）以及小腦毛細胞星形細胞瘤（C-PAs，10個腫瘤）以及不同發育細胞群比較。發明PFA、PFB以及C-PA在轉錄組學上與膠質元祖細胞群（gliogenic progenitors-1 cell cluster）最類似，與增殖的腦室區祖細胞有些類似，并且與之前未知的細胞群-“roof-plate-like”干細胞類似。膠質元祖細胞群（gliogenic progenitor cluster）一最先在胚胎E12察看到，在E18到達岑嶺，在出身后P5大部門消散。roof-plate-like stem cells被更早察看到，僅在E10以及E12之間浮現。這以及PFA、PFB以及C-PA被分類為膠質瘤一致。 后顱窩室管膜瘤以及C-PA兩者有不同的構造學以及臨床顯露。將膠質元祖細胞群（gliogenic progenitor）、初期腦室區radial glia以及roof-plate干細胞re-clustering，可以分辨出8個不同的轉錄組細胞群。PFA以及PFB在轉錄組程度依然婚配到一樣的發育細胞群。而C-PA在轉錄組程度婚配到小腦膠質元祖細胞群（gliogenic progenitor）的一個不同的亞細胞群，正面證明后顱窩室管膜瘤以及C-PA有不同的細胞發源。 Figure 3 經由過程反卷積（deconvoluting）人類髓母細胞瘤的RNA測序轉錄組以及明確的小腦細胞群轉錄組，研究者證明SHH-MB以及GCP細胞群最類似，這也被之前的研究頒發證明；Re-clustering GCP細胞系展現了異質性，并辨認出7個不同的細胞群。將SHH-MB轉錄體組以及這7個GCP細胞譜系比較，可以展現SHH-MB內存在異質性。SHH-MB轉錄組程度上，以及小腦發育后期相似較小腦發育初期相似領有不良的預后。并且，SHH-β 髓母細胞瘤亞型以及初期SHH-2亞型更類似，證明了在初期GCP發育的類似。 Group3 MB的發源仍沒有清晰地證實，但有研究證明來自Nestin陽性的小腦干細胞。將Group3 MB以及小腦發育細胞群比擬，展現Group 3MB以及Nestin陽性小腦初期干細胞普遍的類似。大塊的Group3 MB的亞型還以及GCP以及UBC譜系的發育細胞群類似，和GABA能中間神經元類似。這類多譜系分解以及一種Group3-MB包括Nestin初期神經干細胞能分解潛能模子假定是一致的。然而，這類可能性在使用bulk RNA測序下不克不及被合適地評價。 Group 4-MB小鼠模子還不克不及夠確立，發源也不清晰。不測地發明，Group 4 MB在轉錄程度上以及UBC譜系最為婚配。UBC細胞群是谷氨酸能中間神經元，泉源于未被深切研究的URL。開始在E14察看到，E18到達岑嶺，在出身后大部門消散。Re-clustering UBC細胞譜系，并以及大塊人類Group4 MB比擬，證明大塊Group4 MB轉錄組以及UBC祖細胞群最類似。這些數據以及一個Group4 MB發源于UBC譜系的模子假定一致。 時間維度上反映出特定的胚胎細胞群落 不同的兒童期腫瘤轉錄組反映出特定的明確的小腦譜系。大多半這些譜系只在發育的特準時期被發明，其餘的譜系可以繼續到成年。研究者經由過程時間線比對了人類腫瘤轉錄組以及它們最婚配的發育細胞群。 比較大塊PFA、PFB轉錄組以及單個小鼠膠質元祖細胞（gliogenic progenito）從E10到P0的細胞譜系，效果註解與膠質元祖細胞（gliogenic progenitors） E16分外婚配。C-PA以及E16、E18猛烈類似。將Group4MB以及小鼠UBC細胞譜系比較，展現了一些group 4MB轉錄組學以及E16最婚配，而其餘group4 MB以及E18最類似。將group 4MB與E16婚配的部位以及E18比擬，發明Group4-β存在E16，而group4-γ MB限定在E18。這些數據註解Group4 之間的不同多是由於他們發源于UBC譜系的不同時間點。 小腦腫瘤的單細胞異質性 髓母細胞瘤顯露出明確的腫瘤間異質性，和空間異質性。小腦室管膜瘤也鋪示出腫瘤間異質性，但C-PA的腫瘤間i88 娛樂城異質性不是很明確。研究者對人類小腦腫瘤進行scRNA，個中包含髓母細胞瘤（8個病人），PFA室管膜瘤（4個病人）以及C-PA（3個病人）。SHH MB單細胞測序依然以及GCP譜系最婚配。一些細胞群以及UBC以及GCP細胞群類似。以及GCP譜系7個re-clustering細胞群比較，SHH MB在轉錄組程度以及不同的GCP發育時期類似。 Figure 5 單細胞RNA測序人類Group4 MB展現了不同細胞群轉錄程度上反映出UBC譜系的分解以及UBC祖細胞。不測地，研究者察看到Group4 MB以及GCP譜系最類似。將Group4 MB單細胞腫瘤轉錄組以及GCP、UBC譜系比擬，可以展現“GCP樣”細胞群以及GCP更類似，“UBC樣”細胞群以及UBC更類似。 單細胞測序PFA室管膜瘤展現了單細胞異質性，每個腫瘤包括細胞群婚配膠質元祖細胞或者roof-plate-like干細胞的亞型細胞群。必要注重的是，研究者沒有察看到高度分解的細胞類型，如Bergmann glia或者星形細胞，只察看到低分解細胞類型。腫瘤內缺乏分解細胞類型是兒童小腦腫娛樂城評價瘤PFA奇特顯露。 C-PA單細胞測序也展現了轉錄組上相對於未分解的roof-plate-like干細胞以及膠質元祖細胞。以及PFA室管膜瘤不同，C-PA腫瘤細胞群證明以及高度分解細胞類型類似，如星形細胞，Bergmann glia 以及少突膠質細胞。 Figure 6 接頭 總的來說，經由過程髓母細胞亞型、PFA室管膜瘤以及C-PA，研究者單細胞測序數據證明了高程度的細胞異質性。 這些不同祖細胞群在特準時間點發生不同小腦腫瘤的本領應當在活體內被檢測。絕管比較人類小腦腫瘤以及正一般人類不同發育時間點的小腦細胞的單細胞轉錄組存在偉大代價，但這些樣本不輕易失去。 更徹底懂得上述的特定小腦等級系統的生物學以及轉錄組學，和發育時間線，可以更好的周全懂得小腦腫瘤，并且晉升后續新的小鼠模子的生長，改良腫瘤診斷，終極生長新的合理的醫治戰略。 編譯作者 汪俊令 博士 國度兒童醫學中央-都城醫科大學從屬北京兒童病院神經內科住院醫師 審稿專家 葛明主任醫師 傳授 博士研究生導師，現任國度兒童醫學中央（北京）都城醫科大學從屬北京兒童病院神經中央主任兼神經內科主任。 文章全文 聯系咱們 科室值班德律風：1370-109-8873 北兒神外周刊 去期報道 [開篇寄語/ 團隊風貌] 為了中國小兒神經內科更誇姣的來日誥日 《北兒神外周刊》欄目由國度兒童醫學中央-北京兒童病院神經內科與神外前沿新媒體配合采寫制作，轉載需注明出處并保證文章的完備性，聯系郵箱53880941@qq.com；科室值班德律風13701098873。